联系我们 Nature | 东谈主类自免疫类器官模子揭示乳糜泻的病理经过
在日常生计中，每每能看到Gluten-free（无麸质）的食品，这是因为Gluten的摄入会引起乳糜泻（CeD）这种本人免疫性疾病的发病，CeD在公共范围内的发病率为1%【1】。Gluten是一种收藏卵白质，主要存在于小麦、大麦和黑麦中。在CeD患者中，摄入Gluten会导致肠粘膜的破裂，终点是在佩带MHC II等位基因HLA-DQ2或HLA-DQ8的个体中。Gluten孳生的gliadin肽在体内被组织转谷氨酰胺酶2（TG2）脱氨基化，引入负电荷，增强其与MHC II类分子的蚁集，最终激勉Gluten特异性的CD4+ T细胞反馈【2,3】。CD4+ T细胞奈何激勉细胞毒性T细胞反馈尚未扫数报告，况且当今的商榷衰退大致同期包含组织和内源性免疫细胞的体外模子。诚然科学家已经在小鼠中构建了CeD发病模子，然则这些疾病模子衰退扫数的东谈主类配景。
近日，来自好意思国斯坦福大学的Calvin J. Kuo课题组在Nature上发表了商榷论文A human autoimmune organoid model reveals IL-7 function in coeliac disease。在本商榷中，作家顺利构建了保留小肠齐备细胞和免疫微环境的类器官模子，从而重现CeD的Gluten指引病理，并发现了IL-7在该经过中的新作用。
为了构建一个东谈主类遗传配景的体外CeD模子，作家足下空气-液体界面（ALI）系统培养东谈主类小肠内镜或手术活检片断变成的类器官，通过添加WNT3A、EGF、Noggin和R-spondin1的突出培养基培养类器官。类器官内源性地存在好多基质细胞和上皮细胞，困难的是类器官中还存在CD45+造血细胞，包括CD3+ T细胞、CD14+单核细胞和巨噬细胞、CD19+ B细胞和浆细胞。CD8+ T细胞定位于上皮内，而CD4+ T细胞则定位于上皮下的特定区域。scRNA-seq分析显露，ALI小肠类器官保留了与崭新肠谈组织中相似的免疫细胞各类性和T细胞受体谱。此外，类器官中的CD8+ T细胞包含KIR+和NKG2C/NKG2D+亚群，这些细胞被发现存助于扼制自体免疫反馈。
接下来，作家足下这种系统，从135名个体（81名CeD患者和54名平素对照捐赠者）辘集十二指肠活检样本，对119名个体进行HLA基因分型和类器官生成，发现大无数CeD患者抒发HLA-DQ2.5。商榷东谈主员用HLA-DQ2.5-glia-α1和HLA-DQ2.5-glia-α2肽搞定类器官，以CLIP肽算作对照。商榷发现，gliadin肽搞定指引了CeD类器官中上皮细胞的IL-15抒发和上皮细胞象征物减少以及凋一火，而非CeD类器官莫得访佛反馈；HLA-DQ2.5+类器官对gliadin肽反馈显赫，而HLA-DQ8+类器官莫得反馈；gliadin肽搞定还增强了CeD类器官中上皮细胞的增殖和类器官的孕育。这些效果证实作家构建的CeD类器官模子有用的模拟了临床组织活检中不雅察到的上皮破裂和代偿性增殖。此外，电商软件制作费用 作家还商榷了gliadin肽搞定对CeD类器官中T细胞亚群的影响。效果标明，gliadin肽搞定显赫加多了CeD类器官中T细胞亚群的数目，终点是CD4+和CD8+ T细胞，并证明了Gluten特异性CD4+ T细胞的存在。
作家进一步对三位CeD患者的类器官经过2天gliadin肽和CLIP肽搞定后进行scRNA-seq分析，效果标明gliadin肽搞定激勉了CeD类器官中复杂的免疫反馈，包括细胞毒性因子、趋化因子和细胞因子的上调，以及普通的免疫辘集交互，标明免疫信号通路的急性同样。抗体分析发现CeD类器官在gliadin肽搞定后积极分泌抗TG2本人抗体，而对照类器官中实在检测不到这些抗体。这标明CeD类器官有用重现了患者中抗TG2本人抗体的病感性产生，这照旧过不错被MHC II罢休的gliadin肽进一步刺激。足下CeD类器官的scRNA-seq数据和阻断施行，作家还发现IL-7在CeD中通过促进CD8+ T细胞中的NKG2C和NKG2D抒发，参与上皮细胞杀伤，这一效应在CeD类器官中特异性很高。蚁集活检样本，作家以为gliadin肽不错在CeD类器官和患者活检样本中显赫指引IL-7的产生，IL-7主要蚁集在固有层区域，利害标明IL-7是CeD病理经过中一个关节的、功能关系的介质。
第一位杀号：上期第一位奖号为3，第一位奖号3历史上出现694次，前100次该位开出奖号3之后，下期号码0-9出现次数从高到底分别为：号码2→14次，7→13次，3→12次，0、6、8→10次，4、5、9→8次，1→7次。
奇偶形态判断：前面10期奖号中，包含全偶形态1期，两偶一奇形态2期，两奇一偶形态3期，全奇形态4期。
总的来说，这项商榷顺利诞生了一个保留上皮和免疫细胞各类性的ALI体外CeD类器官病理模子，重现了CeD的Gluten依赖性病理经过，揭示了IL-7在CeD中的关节作用，并为体外商榷本人免疫疾病提供了新的设施。
参考文件
1. Catassi, C., Verdu, E. F., Bai, J. C. & Lionetti, E. Coeliac disease. Lancet 399, 2413–2426 (2022).
2. Levescot, A., Malamut, G. & Cerf-Bensussan, N. Immunopathogenesis and environmental triggers in coeliac disease. Gut 71, 2337–2349 (2022).
3. Iversen, R. & Sollid, L. M. The immunobiology and pathogenesis of celiac disease. Annu. Rev. Pathol. 18, 47–70 (2023).
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07716-2
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